پس از کودتاي 28 مرداد 1332 که نهضت مقاومت ملي ايران توسط گروهي از فعالان سياسي تشکيل شد، دکتر چمران به عضويت کميته نهضت مذکور در دانشکده فني درآمد و مسؤليت پخش نشريه راه مصدق ارگان آن نهضت را در دانشگاه تهران برعهده گرفت.
در سال 1337 با استفاده از بورس تحصيلي عازم آمريکا شد و دکتراي خود را در رشته الکترونيک و فيزيک پلاسما با درجه عالي از دانشگاه کاليفرنيا در برکلي دريافت نمود و به همين دليل از سوي مؤسسات بزرگ آموزشي و تحقيقاتي آمريکا پيشنهادهاي متعددي جهت همکاري به وي داده شد، که پيشنهاد مؤسسه بِل در نيوجرسي مورد قبول وي واقع گرديد. چمران در شکل‌گيري تشکلهاي دانشجويي ضد رژيم پهلوي و به خصوص انجمن اسلامي دانشجويان در آمريکا نقش اساسي داشت و مقالات متعددي توسط ايشان در نشريه 16 آذر ارگان سازمان دانشجويان ايراني در آمريکا طي سالهاي 1340-1342 به چاپ رسيده است.
دکتر چمران همچنين يکي از اعضاي نهضت آزادي ايران در خارج از کشور بود که در اواخر سال 1341 پايه‌گذاري گرديد. پس از سرکوب قيام پانزده خرداد 1342 توسط رژيم پهلوي، فعالان نهضت آزادي در خارج از کشور شيوه مبارزه عليه رژيم را تغيير دادند زيرا شيوه‌هاي مبارزه پارلماني مرسوم، ديگر پاسخگوي برخورد جدي با رژيم سراپا مسلح نبود. بدين ترتيب تربيت نيروهاي نظامي مورد نياز نهضت، در کشورهاي الجزاير و مصر مورد بررسي قرار گرفت و پس از مذاکره نمايندگان نهضت آزادي با مقامات اين دو کشور، گروهي از داوطلبان از جمله دکتر چمران در سال 1342 براي طي دوره‌هاي ويژه نظامي راهي مصر شدند و در اولين جلسه آشنايي آنان ــ که عنوان نمايندگان سازمان مخصوص اتحاد و عمل (سماع) را برخود نهاده بودند ـــ موافقتنامه‌اي جهت طي دوره‌هاي چريکي و نظامي توسط اعضاي سماع و ديگر افرادي که اين سازمان معرفي مي‌نمود به امضا رسيد.
سماع اولين سازمان مخفي ايراني بود که براي انجام مبارزه مسلحانه با رژيم پهلوي در صدد فراگيري شيوه جنگ چريکي برآمد و دکتر چمران با نام مستعار جمال در اين دوره‌ها شرکت نمود. او اوايل سال 1345 به لبنان رفت و پس از مدتي کوتاه به آمريکا بازگشت و مقدمات هجرت بزرگ خود به لبنان را فراهم آورد. در سال 1349 بنا به دعوت امام موسي صدر رهبر شيعيان لبنان براي بار دوم وارد لبنان شد و پس از استقرار در شهر صور مديريت مدرسه فني جبل‌العامل را که در هشت کيلومتري اين شهر قرار داشت بر عهده گرفت. با حضور دکتر چمران در لبنان و در کنار امام موسي صدر فعاليت شيعيان لبنان ابعاد تازه‌اي يافت و مدرسه فني جبل‌العامل به صورت محلي براي آموزش سياسي، ايدئولوژيک و نظامي شيعيان درآمد و به دليل نزديکي شهر صور با اردوگاههاي فلسطيني روابط با آنان گسترش يافت و دکتر چمران به موازات تعميق اين روابط به عنوان يکي از حاميان اصلي مقاومت فلسطين عليه اسرائيل تمام تلاش خود را براي همکاري سازمان آزاديبخش فلسطين به کار گرفت.
شهيد چمران به همراه امام موسي صدر در تشکيل سازمان حرکت المحرومين و سازمان امل (افواج المقاومه اللبنانيه) نقشي محوري ايفا کرد. با شروع جنگ داخلي لبنان در سال 1354 اين دو سازمان نقش مهمي در پاسداري از حقوق شيعيان لبنان بر عهده داشتند.
دکتر چمران در جنگهاي داخلي لبنان شخصاً در دفاع از منطقه شياح شرکت داشت و در دامور ــ شهرکي در جنوب بيروت ـــ و ساير شهرهاي جنوب لبنان عمليات را هدايت مي‌کرد. ناپديد شدن امام موسي صدر در شهريور 1357، ضربه مهلکي براي دکتر چمران بود. پس از پيروزي انقلاب اسلامي و استقرار دولت موقت، چمران به همراه نمايندگان مجلس اعلاي شيعيان لبنان به تهران آمد و با رهبر انقلاب امام خميني (ره) و مسؤلين دولتي ديدار نمود. او پس از بازگشت به بيروت مجدداٌ به ايران آمد تا دانش و تجربه‌اش را در اختيار انقلاب اسلامي بگذارد. مهندس بازرگان چمران را به سمت معاون نخست‌وزير در امور انقلاب منصوب کرد. او که در اين سمت با آزاد سازي پاوه از اشغال فرصت طلبان و معاندان انقلاب، به موفقيت بزرگي دست يافته بود با توجه به استعداد و تجارب ارزنده‌اش در جنگ به سمت وزارت دفاع در دولت موقت انتخاب گرديد.
شهيد چمران در انتخابات مجلس دوره اول از تهران داوطلب شد و با کسب اکثريت مطلق آراء به مجلس راه يافت و در ارديبهشت سال 1359 توسط امام خميني (ره) به عنوان نماينده و ناظر ايشان در شوراي عالي دفاع منصوب گرديد.
او با شروع جنگ تحميلي به اهواز رفت و ستاد جنگهاي نامنظم را پايه‌گذاري کرد و تمام تجارب ساليان دراز خود در جنگ با اسرائيل را در خدمت دفاع مقدس قرارداد و سرانجام در سي و يکم خرداد 1360 در دهلاويه که نزديکترين نقطه به دشمن بود، هدف ترکش خمپاره نيروهاي عراقي قرار گرفت و پس از سالها مبارزه و مجاهدت در دفاع از ميهن و ارزشهاي متعالي به شهادت رسيد و روح پاکش به ملکوت اعلي پيوست.