به گزارش مشرق، هارون‌الرشید پسرش امین را جانشین خود قرار داد و جانشینی امین را به مأمون سپرد، اما پس از مرگ هارون، بین دو فرزندش اختلاف روی داد. نزاع میان امین و مأمون که آغاز شد، زمینه قیام شیعیان علیه حکومت جبار عباسی به وجود آمد و «ابن طباطبا» در سال 199 هجری قیام خود را در در کوفه آغاز کرد. با پیروزی‌های او، چهار تن از برادران امام رضا(ع) به نام‌های احمد، اسماعیل، زید و ابراهیم نیز به قیام پیوستند. با این وجود، شیعیان ثامن‌الحجج(ع) در قیام شرکت نکردند، از این رو قیام‌کنندگان در مسیر ضدیّت با شیعه افتادند.
فرمایش امام رضا(ع) به برادرشان زید پس از شکست در قیام نیز بیانگر همین موضوع است: «ای زید! چنانچه به شیعیان ما رسیدی از تحقیر و اهانت آنان بپرهیز که نور تو از بین می‌رود. ای زید! شیعیان ما کسانی هستند که مردم به آنان کینه می‌ورزند و دشمنی می‌کنند و خون و دارایی آنان را به خاطر محبتشان به ما و اعتقادشان به ولایت ما، حلال کرده‌اند. پس اگر تو به آنان بدی کنی به خود ستم کرده‌ای و جایگاهت را از بین برده‌ای.» (بحار الانوار، ج 48، ص 258)
علامه امینی با اشاره به این موضوع در جلد سوم «الغدیر» می‌نویسد: روزی مأمون در اشاره به زید گفت: این زید هم همانند زید بن علی(ع) است او هم مرد آشوب‌گری بود كه قیام كرد و در این راه كشته شد. امام رضا(ع) چون این سخنان را از مأمون شنیدند بسیار منقلب شده و با سخنان حماسی و در عین حال مستدل از زید بن علی(ع) دفاع كردند. از جمله فرمودند: «مأمون این زید (برادرم) را با زید بن علی(ع) مقایسه مكن! فانّه كان من علماءِ آل محمد غَضِبَ لله عز و جل مجاهد اعدائه حتی قتل فی سبیله؛ او از دانشمندان خاندان پیامبر بود برای خدا خشمگین شد و با دشمنان او جنگید و در راه او به شهادت رسید. ای مأمون! پدرم موسی‌بن جعفر(ع) می‌فرمود: «خدا رحمت كند عمویم زید را اگر پیروز می‌شد به وعده خود عمل می‌كرد(حكومت را به امام صادق می‌سپرد).
نقل است مأمون در ادامه از امام هشتم(ع) پرسید: مگر زید بن علی از جمله کسانی نیست که بدون حق ادعای امامت کرده است؟ حضرت فرمود: خیر! زید ادعای امامت نداشت و به چیزی دعوت نمی کرد که صلاحیت آن را دارا نباشد، او دارای تقوا بود و می گفت: من شما را به آنچه مورد رضای خاندان رسالت است فرا می خوانم (عیون اخبارالرضا، ج۱، ص۲۴۸). امام رضا(ع) در جای دیگری نیز در مقام تجلیل و ستایش از زید می‌فرمایند: او از علمای آل محمّد بود (سفینة البحار ج ۱ کلمه زید). از این موضوع چنین برداشت می‌شود که عالم آل محمد حضرت رضا(ع) از قیام زید بن علی بن الحسین(ع) رضایت دارند. قیامی که ۶۰ سال پس از واقعه جانسوز عاشورا رخ داد و انگیزه آن را علاوه بر مواردی نظیر فاصله‌گرفتن خاندان بنی‌امیه از دین خدا، «انتقام خون شهدای کربلا» عنوان کرده‌اند.
آنطور که در جلد پنجم تاریخ طبری آمده است: زید تاریخ قیام خود را شب چهارشنبه اول صفر سال ۱۲۱ قمری قرار داد و جنگ به طور رسمی روز چهارشنبه آغاز شد و سه روز ادامه یافت تا اینکه در جمعه سوم صفر که زید به شهادت رسید و قیام به شکست انجامید. مهمترین عامل شکست زید را «عهدشکنی مردم کوفه» بیان کرده‌اند (مقاتل الطالبین، ص۵۵). زید روز جمعه و در ۴۲ سالگی به شهادت رسید (طبقات ابن سعد ج ۵ ص ۲۴۰). نقل است روزی از زید پرسیدند چه کسی حسین‌بن علی را در کربلا کشت؟! او پاسخ داد: حسین را «سقیفه بنی‌ساعده» کشتند (وقایع الایام، ص ۱۰۵).
زید بن علی بن حسین(ع)هم‌اکنون دارای دو زیارتگاه در مصر و عراق است، چراکه سر وی در قاهره دفن شده و پیکرش در کوفه (همان مکانی که بدنش را به دار آویختند و سپس آتش زدند) خاکسپاری شده است.
فرمایش امام رضا(ع) به برادرشان زید پس از شکست در قیام نیز بیانگر همین موضوع است: «ای زید! چنانچه به شیعیان ما رسیدی از تحقیر و اهانت آنان بپرهیز که نور تو از بین می‌رود. ای زید! شیعیان ما کسانی هستند که مردم به آنان کینه می‌ورزند و دشمنی می‌کنند و خون و دارایی آنان را به خاطر محبتشان به ما و اعتقادشان به ولایت ما، حلال کرده‌اند. پس اگر تو به آنان بدی کنی به خود ستم کرده‌ای و جایگاهت را از بین برده‌ای.» (بحار الانوار، ج 48، ص 258)
علامه امینی با اشاره به این موضوع در جلد سوم «الغدیر» می‌نویسد: روزی مأمون در اشاره به زید گفت: این زید هم همانند زید بن علی(ع) است او هم مرد آشوب‌گری بود كه قیام كرد و در این راه كشته شد. امام رضا(ع) چون این سخنان را از مأمون شنیدند بسیار منقلب شده و با سخنان حماسی و در عین حال مستدل از زید بن علی(ع) دفاع كردند. از جمله فرمودند: «مأمون این زید (برادرم) را با زید بن علی(ع) مقایسه مكن! فانّه كان من علماءِ آل محمد غَضِبَ لله عز و جل مجاهد اعدائه حتی قتل فی سبیله؛ او از دانشمندان خاندان پیامبر بود برای خدا خشمگین شد و با دشمنان او جنگید و در راه او به شهادت رسید. ای مأمون! پدرم موسی‌بن جعفر(ع) می‌فرمود: «خدا رحمت كند عمویم زید را اگر پیروز می‌شد به وعده خود عمل می‌كرد(حكومت را به امام صادق می‌سپرد).
نقل است مأمون در ادامه از امام هشتم(ع) پرسید: مگر زید بن علی از جمله کسانی نیست که بدون حق ادعای امامت کرده است؟ حضرت فرمود: خیر! زید ادعای امامت نداشت و به چیزی دعوت نمی کرد که صلاحیت آن را دارا نباشد، او دارای تقوا بود و می گفت: من شما را به آنچه مورد رضای خاندان رسالت است فرا می خوانم (عیون اخبارالرضا، ج۱، ص۲۴۸). امام رضا(ع) در جای دیگری نیز در مقام تجلیل و ستایش از زید می‌فرمایند: او از علمای آل محمّد بود (سفینة البحار ج ۱ کلمه زید). از این موضوع چنین برداشت می‌شود که عالم آل محمد حضرت رضا(ع) از قیام زید بن علی بن الحسین(ع) رضایت دارند. قیامی که ۶۰ سال پس از واقعه جانسوز عاشورا رخ داد و انگیزه آن را علاوه بر مواردی نظیر فاصله‌گرفتن خاندان بنی‌امیه از دین خدا، «انتقام خون شهدای کربلا» عنوان کرده‌اند.
آنطور که در جلد پنجم تاریخ طبری آمده است: زید تاریخ قیام خود را شب چهارشنبه اول صفر سال ۱۲۱ قمری قرار داد و جنگ به طور رسمی روز چهارشنبه آغاز شد و سه روز ادامه یافت تا اینکه در جمعه سوم صفر که زید به شهادت رسید و قیام به شکست انجامید. مهمترین عامل شکست زید را «عهدشکنی مردم کوفه» بیان کرده‌اند (مقاتل الطالبین، ص۵۵). زید روز جمعه و در ۴۲ سالگی به شهادت رسید (طبقات ابن سعد ج ۵ ص ۲۴۰). نقل است روزی از زید پرسیدند چه کسی حسین‌بن علی را در کربلا کشت؟! او پاسخ داد: حسین را «سقیفه بنی‌ساعده» کشتند (وقایع الایام، ص ۱۰۵).
زید بن علی بن حسین(ع)هم‌اکنون دارای دو زیارتگاه در مصر و عراق است، چراکه سر وی در قاهره دفن شده و پیکرش در کوفه (همان مکانی که بدنش را به دار آویختند و سپس آتش زدند) خاکسپاری شده است.