اولین گل او برای آرژانتین، در شکست 3-2 در دیدار دوستانه مقابل کرواسی در مارس 2006 بود. مسی تاکنون در سه جام جهانی به میدان رفت و در 15 دیدار، 9 گل به ثمر رساند؛ ضمن اینکه در جام جهانی قبلی، تیمش را تا دیدار نهایی پیش برد.
او در حال حاضر، با 46 گل، با اختلاف 10 گل نسبت به گابریل باتیستوتا، دومین گلزن برتر تیم ملی آرژانتین است. مسی بعد از خاویر زانتی (145)، روبرتو آیالا (115)، خاویر ماسکرانو (114) و دیگو سیمئونه (106)، پنجمین بازیکنی است که با پیراهن تیم ملی آرژانتین به مرز 100 بازی ملی می رسد.