17 آوریل 2016، در یک بازی معمولی سری آ، در حالی که همه چیز در بازی یوونتوس و پالرمو عادی پیش می‌رفت، در یک برخورد ساده، کلودیو مارکیزیو به شدت آسیب دید؛ مصدومیتی که نگرانی‌های زیادی ایجاد کرد. چندی قبل پای دیگر وی نیز آسیب دیده بود و به خاطر آن دقیقا 178 روز را به دور از میادین سپری کرده بود. حدس‌ها درست بود و پس از این مصدومیت، آسیب‌دیدگی جدی از هر دو پا موجب مصدومیت‌های متعدد دیگری شد که منجر به جدایی کوتاه یا نیمه طولانی او از میادین شدند. در حالی که اشک‌های شدید او پس از بالای سر بردن ششمین جام قهرمانی سری آ، حکایت از خداحافظی او از میادین در سن 30 سالگی داشت،

انتقال بونوچی از یوونتوس به میلان باعث شد آنیلی به هر قیمتی شده او را حفظ کند تا دو رهبر را در یک تابستان از دست نداده باشد. البته در طول فصل، بدن مارکیزیو به او اجازه حضور طولانی مدت در زمین را نمی‌داد و او مدام مصدوم می‌شد. بعد از این که کج دار و مریز، فصل را به پایان رساند، در یک تصمیم دو جانبه، قرارداد او با یوونتوس ملغی شد تا شاهزاده تورین که دیگر بدنش تاب بازی در سطح اول اروپا را نداشت برای موعد پیش از بازنشستگی، که به شکل بی‌رحمانه‌ای خیلی زود سراغ او آمده بود، به رسم دیگر بازیکنان، چند صباحی را در لیگ‌های سطح پایین‌تر بگذراند. او پس از بررسی پیشنهادهای مختلف، در نهایت راهی زنیت شد و پس از یک فصل حضور در زنیت و کسب یک قهرمانی در لیگ روسیه، چند روز قبل در یک کنفرانس مطبوعاتی خلوت در ورزشگاه یوونتوس به طور رسمی، کفش‌هایش را برای همیشه آویخت.

وقتی 7 ساله بود، پدرش او را برای تست به تمرینات یوونتوس برد و از آن روز دیگر ماجرای او و یوونتوس شروع شد. کلودیوی جوان، در تمامی مراحل سنی پایه برای یوونتوس و تیم ملی ایتالیا بازی کرده بود و از همان دوران کودکی مشخص بود تبدیل به بازیکن بزرگی می‌شود. یوونتوس پس از 12 سال با درخشش مارکیزیو موفق به کسب قهرمانی در لیگ جوانان ایتالیا شد؛ افتخاری که از آن روز تاکنون تکرار نشده است. در 18 سالگی، به امپولی قرض داده شد تا تجربه بیشتری کسب کند و پس از یک فصل موفق در توسکانی به تورین بازگشت. هر چند ابتدا رانیری برای بازی دادن به او اکراه داشت، اما با کسب چهار جایزه‌ی بهترین بازیکن زمین پیاپی در 4 بازی ابتدایی، خیلی زود خود را به ترکیب اصلی تحمیل کرد و کمی بعد هم مارچلو لیپی را مجاب کرد که در ترافیک خط هافبک، او را به اردوی تیم ملی ایتالیا فرابخواند.

در دورانی که یوونتوس با چیرو فرارا، آلبرتو زاکرونی و لوییجی دل نری روزهای تاریکی را سپری می‌کرد، کلودیو مارکیزیو یکی از نقاط روشن ترکیب بیانکونری بود. در پایان فصل 10-2009 بود که بالاتر از دل پیرو، ندود و بوفون، یوونتوسی‌ها کلودیو مارکیزیو را به عنوان بهترین بازیکن فصل خود انتخاب کرده بودند. همچنین گلی که در این فصل وارد دروازه اینتر کرد،  در نظرسنجی جشن 120 سالگی یوونتوس به شکلی رسمی، به عنوان دومین گل برتر تاریخ یوونتوس به انتخاب هواداران برگزیده شد.

با ورود کونته، کلودیو مارکیزیو، یکی از بازیگران نقش اصلی رنسانس یوونتوس شد. مارکیزیو در کنار آرتورو ویدال و آندره‌آ پیرلو، مثلث معروف MVP یوونتوس را تشکیل داده بودند که به اعتقاد شمار زیادی از علاقه‌مندان به یوونتوس یکی از بهترین خطوط میانی یوونتوس در طول تاریخ این باشگاه بود. در انتهای فصل، مارکیزیو بهترین بازیکن فصل یوونتوس و دومین بازیکن برتر فصل سری آ شد، ضمن این که موفق شد با یوونتوس بدون متحمل شدن حتی یک شکست، برای اولین بار قهرمان ایتالیا شود. در حالی که مارکیزیو کماکان تحت نظر آنتونیو کونته روزهای درخشانی را سپری می‌کرد، کمی پیش از کسب سومین قهرمانی پیاپی، یک بدشانسی بزرگ به سراغش آمد و یک مصدومیت بزرگ، 6 ماه او را از میادین دور کرد. پس از رفع مصدومیت نیز بدنش، توانایی قبلی خود را هیچگاه بازنیافت و با تدبیر مکس آلگری، نقش او در زمین عوض شد و به بازیکنی ایستاتر با نیاز کمتر به تحرک تبدیل شد. در سیستم جدید یوونتوس آلگری، مارکیزیو در سمت راست کمربند 3 نفره خط میانی بازی می‌کرد؛ اوج نمایش او در این نقش، سه بازی آخر لیگ قهرمانان در فصل یاد شده مقابل تیم‌های اسپانیایی رئال مادرید و بارسلونا بود، مخصوصا فینال برلین در مقابل بارسلونا که هر چند در نهایت با شکست بانوی پیر همراه بود، اما یکی از بهترین بازی‌های مارکیزیو را به همراه داشت. جایی که علاوه بر وظایف معمول، توانست در حضور آندره‌آ پیرلو، لیونل مسی و آندرس اینیستا، بازیکنی باشد که بیشترین موقعیت گل را خلق کرده است.

از دید اعداد، در زمینه تیمی دستاورد مارکیزیو 25 سال حضور در یوونتوس، 7 قهرمانی در لیگ ایتالیا، 4 قهرمانی در جام حذفی ایتالیا و 3 قهرمانی سوپر کاپ ایتالیا، دو مدال نقره‌ی لیگ قهرمانان اروپا؛ 55 بازی ملی، 5 گل ملی و یک مدال نقره یورو 2012 است. اما دستاوردهای فردی نه مارکیزیو، بلکه تقریبا همه بازیکنان هم پست او را نمی‌توان با اعداد سنجید. نقش این بازیکنان در زمین فوتبال دیده نمی‌شود و تنها وقتی اهمیت بالایشان درک می‌شود که حضور نداشته باشند. برای مارکیزیو این اتفاق در فصل 16-2015 رخ داد. جایی که در 10 هفته ابتدایی که او در ترکیب یوونتوس حضور نداشت، بانوی پیر متحمل 4 شکست و 3 تساوی شد و یکی از بدترین شروع‌های تاریخ خود در سری آ را داشت، اما به محض بازگشت مارکیزیو روند پیروزی‌های سریالی یوونتوس شروع شد و یوونتوس در 24 بازی، 23 پیروزی به دست آورد تا اینکه در هفته 33 و در تاریخ 17 آوریل 2016، در یک بازی معمولی مقابل پالرمو، سرنوشت فوتبال مارکیزیو برای همیشه تغییر کرد؛ ستاره‌ای که از دل باشگاه یوونتوس پرورش یافته بود.