بر اساس گزارش وبگاه «الرساله»، اسماعیل هنیه در بیست و سوم ماه می 1963 در اردوگاه «الشاطیء» به دنیا آمد، وی در سال 1987 از دانشگاه اسلامی در غزه و در رشته ادبیات عربی فارغ‌التحصیل شد و در سال 2009 از همین دانشگاه دکترای افتخاری گفت.

هنیه فعالیت خود را از داخل «ائتلاف اسلامی» (الکتلة الإسلامیة) که شاخه دانشجویی اخوان‌المسلمین به شمار می‌رود و جنبش حماس از آن نشأت می‌گیرد، آغاز کرد؛ وی سپس به عنوان عضوی در شورای  دانشجوئی دانشگاه اسلامی در غزه میان سال‌های 1983 و 1984 به فعالیت پرداخت و برای سال‌های متوالی منصب ریاست شورای دانشجویی را بر عهده گرفت، پس از فارغ‌التحصیلی وارد امور اداری شد و پس از گذراندن یک سال از تبعیدش به غزه بازگشت و در دانشگاه اسلامی غزه مشغول به کار شد.

در سال 1997 به عنوان رئیس دفتر «احمد یاسین» رهبر معنوی حماس انتخاب شد؛ در خلال انتفاصه «الاقصی» به دلیل روابط او با احمد یاسین و نیز ترور رهبران حماس توسط اسرائیل ، جایگاه هنیه در داخل جنبش حماس تقویت شد. در دسامبر 2005 ریاست لیست «تغییر و اصلاح» را بر عهده داشت لیستی که با اکثریت آرا در انتخابات قانونگذاری دوم فلسطین در سال 2006 پیروز شد.

در 16 فوریه 2006 ، حماس هنیه را برای بر عهده گرفتن پست نخست‌وزیر فلسطین نامزد کرد و وی در بیستم همان ماه به سمت نخست‌وزیری انتخاب شد و در 30 ژوئن 2006 اسرائیل وی را تهدید کرد اگر «گلعاد شالیت» نظامی اسرائیلی در دست مقاومت را آزاد نکند، ترور می‌شود.

در 14 ژوئن 2007 «محمود عباس» رئیس تشکیلات خودگردان فلسطین، هنیه را برکنار کرد اما هنیه این دستور را نپذیرفت و آن را «غیرقانونی» و «شتابزده» خواند و تأکید کرد دولتش به کار خود ادامه خواهد داد و از مسئولیت‌هایش در قبال ملت فلسطین شانه خالی نخواهد کرد.

در 25 ژوئن 2009 دانشگاه اسلامی غزه به نشانه تقدیر از تلاش‌های هنیه در راستای آرمان فلسطین، به وی نشان دکترای افتخاری داد .

هنیه بارها طرح آشتی فلسطینی با جنبش فتح را مطرح کرده و اعلام کرده بود حاضر است در چارچوب صلح شامل، از نخست‌وزیری کنار می‌رود و در 2 ژوئن 2014 به صورت عملی این منصب را به «رامی الحمدالله» (نخست‌وزیر دولت توافق ملی فلسطین) واگذار کرد.

 رژیم صهیونیستی در سال 1989 سه سال اسماعیل هنیه را زندانی کرد، پس از آن وی را با تعداد دیگری از رهبران حماس به «مرج الزهور» در مرزهای لبنان و فلسطین تبعید کرد و وی یک سال کامل در تبعید بود.