هیلاری کلینتون از توافقنامه چندملیتی با ایران برای متوقف کردن برنامه هسته‌ای کشورمان حمایت می‌کند، اما تأکید دارد که ایالات متحده باید از پایبندی تهران به این توافق اطمینان حاصل کند. وی در سپتامبر سال 2015 گفته بود که «رویکرد من عدم‌اعتماد و راستی‌آزمایی خواهد بود. ما باید این پیش‌بینی را داشته باشیم که ایران رئیس جمهوری بعدی آمریکا را آزمایش خواهد کرد. آن‌ها می‌خواهند ببیند که قواعد (و توافقات)‌ را تا کجا می‌توانند دور بزنند. اگر من در کاخ سفید باشیم، آن‌ها چنین کاری نخواهند کرد».

وی همچنین عنوان کرده است که در صورت تصدی ریاست جمهوری آمریکا، ایران را به خاطر نقض توافق (هسته‌ای) تنبیه خواهد کرد و در صورت لزوم به صورت یکجانبه تحریم‌ها را بار دیگر اعمال خواهد کرد. وی همچنین اعلام کرده است که در شرایطی که ایران تلاش کند به سلاح هسته‌ای دست یابد نیز، «در انجام اقدام نظامی تردید نخواهم کرد».‌

پیشتر، کلینتون گفته بود که ایران هیچ حقی برای غنی‌سازی اورانیوم ندارد - هرچند برجام به ایران اجازه برخورداری از یک ظرفیت محدود غنی‌سازی را می‌دهد. وی در آگوست سال 2014، طی یک مصاحبه گفته بود که «برخلاف ادعای آن‌ها، چیزی تحت عنوان حق غنی‌سازی وجود ندارد».

کلینتون همچنین می‌گوید که ایران و گروه‌های شبه‌نظامی متحد آن به بی‌ثبات‌کردن منطقه در مقیاسی وسیع‌تر ادامه می‌دهند و یک تهدید موجودیتی برای اسرائیل ایجاد کرده‌اند. وی پیشتر گفته بود که «ما حتی نمی‌توانیم این موضوع را کم اهمیت بشماریم، خاصه وقتی که ایران موشک‌های پیشرفته‌ای را به حزب‌الله منتقل کرده و رهبر ایران یک راهبرد واقعی برای از بین بردن اسرائیل داشته یا صحبت وی درباره اینکه اسرائیل تا 25 سال آینده وجود نخواهد داشت».

کلینتون در جایگاه وزیر خارجه آمریکا، در کسب حمایت شورای امنیت در سال 2010 برای اعمال تحریم‌های بین‌المللی بر ایران نقشی محوری داشت و کشورهای بسیاری از جمله هند و چین را وادار کرد که خرید نفت ایران را متوقف کنند. وی در کتاب خاطراتش با عنوان «انتخاب‌های دشوار» که در سال 2014 منتشر شد، نوشته است که «در نهایت، تلاش‌هایمان متوجه تمامی مشتری‌های {نفت} ایران شد، حتی بی‌میل‌ترین‌ها هم با کاهش خرید نفت ایران موافقت کردند». با این وجود، وی از اینکه دولت اوباما با لحنی شدید به آنچه کلینتون سرکوب اعتراضات انتخاباتی سال 2009 نامیده است،‌ اعتراض نکرد ابراز تأسف کرد.